尽管当前PD-1单抗深陷内卷，但O药、K药的全球大卖，也充分证明了免疫检查点在肿瘤治疗中的价值。

不过，由于PD-1存在反应率低、不良反应发生率高等问题，使得TIGIT、LAG-3、TIM-3、B7-H3等新型免疫检查点开启了新的研发热潮。其中，以被寄予“下一个PD-1”厚望的TIGIT靶点最负盛名。

【资料图】

即使是在罗氏的TIGIT单抗接连受挫的情况下，赛道热度仍旧未减。根据Insight数据库显示，从全球研发情况来看，截止今日，PD-(L)1之后的几大免疫检查点之中，TIGIT靶点仍是头号研发大热门。

来自：Insight数据库 （网页链接）

一、TIGIT抗体药赛道为何成研发热门？

TIGIT抗体药赛道的研发火热，与其独特的作用机制，尤其是与PD-1的联用效果密不可分。

TIGIT是自然杀伤细胞（NK细胞）和T细胞共有的抑制性受体，可与肿瘤细胞上高表达的PVR受体相互结合，介导免疫反应的抑制信号，从而直接抑制NK细胞和T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，效果类似于PD-1对T细胞的抑制作用。

更重要的是，TIGIT可通过多种作用机制抑制固有和适应性免疫，在多种癌症类型的肿瘤浸润T细胞中高度表达，是肿瘤免疫治疗领域极具潜力的靶点。而且，在分子机制层面，也已经验证了TIGIT单抗和PD-(L)1单抗联用可取得更好的肿瘤临床治疗效果。

从作用机理来看，TIGIT与PD-1联用的理论基础为效应T细胞是杀伤肿瘤的主力军，主要由干细胞样记忆T细胞生成，而干细胞样记忆T细胞表达PD-1和TIGIT，并不表达其他负性调节子(如Tim-3)，这就使得TIGIT和PD-1联用能激活干细胞样记忆T细胞，产生源源不断的效应T细胞。

TIGIT与PD-1联用的机理 资料来源：2020年5月罗氏投资者会议

总结来看，TIGIT抗体药赛道之所以成为研发热门，有几大方面原因：

首先，PD-(L)1单抗赛道拥挤、市场竞争激烈。据insight数据库显示，目前国内已经获批上市14款PD-(L)1单抗、1款PD-1×CTLA-4双抗，其中PD-1单抗10款（8款国产、2款进口），PD-L1单抗4款（2款国产、2款进口），在研管线更是不计其数。

其次，PD-1单抗存在响应率较低的问题。在临床实践中，PD-1抗体单药治疗肿瘤的响应率仍相对偏低（20%-30%），存在临床局限性。因此，市场迫切需要寻找新的免疫检查点靶标及药物。

再者，相比单药治疗，PD-1单抗与其他癌症疗法（如其他免疫检查点抑制剂、靶向药物、化疗和放疗等）的联合治疗，极大地拓宽了PD-1产品在肿瘤领域的覆盖面，且临床治疗效果更显著。

基于此，全球药企纷纷进军TIGIT抗体药赛道，使得管线数量愈发增加。根据长江证券研报披露，2020年PD-(L)1联合疗法一共涉及253个靶点(PD-1和PD-L1除外)，较2017年显著提升（增加了129个）。

与抗PD-(L)1单抗联用的疗法类型与靶点 资料来源：Nat.Rev.Drug.Discov. ，长江证券研究所

之所以TIGIT抗体药最负盛名，得益于罗氏此前发布了多项PD-L1+TIGIT单抗联合疗法一鸣惊人的临床结果。

2020年，罗氏在ASCO大会上发布了TIGIT单抗Tiragolumab联合PD-L1阿替利珠单抗用于一线治疗PD-L1阳性转移性或局部晚期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的II期临床试验CITYSCAPE研究数据，结果十分亮眼。

在这项全球多中心、随机、双盲的II期临床中，与仅接受Tecentriq治疗的患者组对比，TIGIT + PD-L1组ORR（客观缓解率）达到31.3%，而Tecentriq单药患者组仅16.2%；PFS为5.4个月 vs 3.6个月，降低了患者疾病恶化或死亡风险43%。在PD-L1高表达的患者群中，与单独使用Tecentriq的ORR为17.2%相比，组合疗法使患者的ORR达到55.2%，将患者的疾病恶化或死亡风险降低了67%。

2021年12月，罗氏又在ESMO-IO大会上口头汇报了PD-L1+TIGIT联合一线治疗NSCLC的II期临床试验CITYSCAPE的最新数据：经过2.5年的中位随访期后，对于PD-L1高表达（TPS≥50%）的患者，PD-L1联合TIGIT单抗的ORR为69%，高于PD-L1单药的24.1%；而且mPFS（中位无进展生存期）分别为4.1个月VS 16.6个月；DOR（中位缓解持续时间）为8.2个月 VS 15.7个月。

CITYSCAPE临床试验结果 来自：Insight 数据库网页版（网页链接）

二、在TIGIT抗体药赛道上，先行者罗氏「摔了两跤」

新药研发领域，从来不缺乏探索冒险精神，也不缺少临床试验失败的案例。

作为先行者的罗氏，帮助同行们推开了TIGIT抗体药研发的“大门”，但它自己却“摔了两跤”，而且是在同一款靶点药物上。

罗氏摔的“第一跤”来自2022年3月29日，由其研发的TIGIT单抗Tiragolumab联合PD-L1单抗Tecentriq和化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的III期临床SKYSCRAPER-02研究未能达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）共同主要终点。这也是全球首个TIGIT三期临床的失败。

事实上，小细胞肺癌的治疗一直以来都是研发难点。在罗氏的PD-L1+TIGIT联合疗法之前，很多治疗小细胞肺癌的研究都没能达到预期效果。

即便是全球大卖的Opdivo和Keytruda，都分别于2020年底和2021年3月宣布撤回了在美国获批的SCLC适应症，而且PD-L1产品Tecentriq和Imfinzi联合化疗在SCLC一线治疗的临床获益也有限。

这主要是由于，小细胞肺癌属于最具侵袭性的肺癌亚型，存在分化程度低、恶性程度高、侵袭性强、容易形成远端转移等显著特点，从而导致病程进展迅速、生存率低。2/3的患者在被诊断为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）时肿瘤已发生扩散，预后较差，2年生存率低于5%。

罗氏摔的“第二跤”来自2022年5月11日，TIGIT单抗Tiragolumab联合PD-L1单抗Tecentriq联用治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期临床未能达到无进展生存期（PFS）主要终点，另一个主要终点总生存期（OS）尚未成熟。但罗氏仍未放弃，继续开展这项临床研究直至下一次计划内的数据分析。

SKYSCRAPER-01试验结果 来自：Insight 数据库网页版

这就是前文提到的罗氏于去年11月在ESMO-IO大会上发布的一鸣惊人的前期临床数据。但很可惜，前期亮眼的临床数据没有得到延续。

不过，除了这两项适应症以外，罗氏还针对TIGIT+PD-L1联合疗法进行了其他多项适应症的临床研究，覆盖食管鳞癌、宫颈癌、头颈癌等多种实体瘤。在 III 期临床试验中，尚有一项针对食管鳞癌的结果尚未读出，有望在今年决出结果，而据近期罗氏发布的半年报披露，该公司期待首先在中国递交Tiragolumab用于食管鳞癌的上市申请。

来自：罗氏官网

实际上，除了PD-L1+TIGIT联合疗法以外，其他PD-1单抗联合疗法也出现过临床试验失败的案例，主要是因为免疫副作用明显、不良反应发生率高。可见，提升产品安全性，已经成为联合疗法研发的重点。

三、TIGIT抗体药研发热度未减，百济神州领先

不过，罗氏的TIGIT单抗联合疗法接连受挫，并未影响TIGIT赛道的研发热潮。

根据Insight数据库全球新药模块显示，当前全球共有53个TIGIT抗体药项目在开发，其中37个为单抗项目；而进展最快的4个TIGIT单抗都已经处于III期临床，相应药企都投入了极大的资源在推进。

目前，全球处于III期研发阶段的TIGIT抗体药，分别是罗氏的Tiragolumab、百济神州的Ociperlimab、默沙东的Vibostolimab和吉利德/Arcus的 Domvanalimab。

全球处于III期研发阶段的TIGIT抗体药

来自：Insight数据库 （网页链接）

其中，默沙东正在开展TIGIT单抗Vibostolimab（MK-7684）联用PD-1单抗Keytruda的针对非小细胞肺癌（NSCLC）的临床III期研究。

此前，默沙东公布了该药物早期的临床试验数据，结果积极：对于此前未接受过PD-1/PD-L1疗法，但至少接受过一种其他疗法（73%, n=30/41）的转移性NSCLC患者中，Vibostolimab联合Keytruda治疗的ORR为29%，mPFS为5.4个月，mDOR未达到；13例表达PD-L1且TPS≥1%患者的ORR为46%，mPFS为8.4个月；12例表达PD-L1且TPS<1%患者ORR为25%，mPFS为4.1个月。

但这次攻克非小细胞肺癌的“好运”能否降临到默沙东身上，成为一匹“黑马”，仍有待进一步观察。

Vibostolimab联用Keytruda治疗NSCLC临床试验结果积极 资料来源：默沙东官网，国盛证券研究所

国内方面。TIGIT抗体药临床研发进度最快的是百济神州。

百济神州的Ociperlimab（BGB-A1217，欧司珀利单抗）早在2020年10月28日就已经进入了临床III期阶段，是继罗氏之后的全球第2款TIGIT抗体药，目前正在开展Ociperlimab与替雷利珠单抗联合用药治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的III期临床，同时针对小细胞肺癌、宫颈癌、食管鳞癌等多项适应症的研发均处于临床Ⅱ期。截至2021年，公司已对该药物投入了4亿元研发资金。

2021年12月，百济神州再次与“好伙伴”诺华达成战略合作，将Ociperlimab在美国、欧盟和日本等地的主要海外权益授权给诺华，获得3亿美元首付款。另外，根据协议，如果后续诺华在限定期限内行使选择权，以及在实现监管批准里程碑和实现销售里程碑后，百济神州将有资格获得最高合计约24.95亿美元的付款，以及20%-25%的销售分成。

国内进入临床阶段TIGIT靶向药物 数据来源：Insight数据库

除了百济神州以外，还有包括信达生物、泽璟制药、康方生物、复宏汉霖等国内药企也在研发TIGIT抗体药。

其中，信达生物有2款TIGIT抗体药在研，其中TIGIT单抗IBI939处于临床Ⅰ期阶段，目前正在持续推进IBI939联合信迪利单抗治疗晚期肺癌的Ⅰb期临床试验，并预计2022年内收到试验的初步数据；PD-1/TIGIT双抗IBI321于2021年5月启动临床，计划2022年完成Ⅰ期临床试验的患者招募，并根据Ⅰ期临床试验结果开展可能的Ⅰb期研究。

泽璟制药研发的ZG005粉针剂，是一个重组人源化抗PD-1/TIGIT双特异性抗体药物，为1类创新型生物制品，也是全球第3个进入临床试验的抗PD-1/TIGIT双特异性抗体药物，正在开展治疗晚期实体瘤患者的I/II期临床试验。

另外，百奥泰的BAT6005和BAT6021、康方生物的AK104（PD-1/CTLA-4双抗）+AK127（TIGIT）、复宏汉霖的双抗HLX301（PD-L1/TIGIT）均处于临床I期阶段。

四、结语

总结来看，在PD-1单抗内卷严重的背景下，全球药企都在加紧研发“下一代PD-1”。

尽管此前已经有许多新兴靶点研发临床试验失败的案例，而TIGIT抗体药的研发也尚在摸索当中，但新药研发领域从不缺乏探索冒险精神。

就看未来罗氏、默沙东、吉利德和百济神州等“先行者们”，以及处于临床前期阶段的信达、泽璟、康方等“后来者们”，能否打破当前困局、“修成正果”。

参考资料：

1.《君实生物-688180-厚积薄发的Biotech，平台型创新药企建设初成》，长江证券

2.《医药生物行业：新冠、中药主题引领市场，关注细分高景气赛道》，国联证券

3.《医药生物行业创新药周报：七问七答，再看信达生物》，国盛证券

4.各公司财报、公告

5.insight数据库

（完）

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本文所提个股，不做投资买卖建议，仅供参考，不喜勿喷。

$百济神州-U(SH688235)$$信达生物(01801)$$康方生物-B(09926)$